Antibiotikaresistenzen im Visier: Wirkstoffe der Zukunft

Jedes Jahr sterben mehr Menschen an Infektionen mit resistenten Keimen als an Malaria oder AIDS – Tendenz steigend. Was haben wir den Erregern künftig noch entgegenzusetzen?

Antibiotikaresistenzen zählen laut WHO zu den gravierendsten Gefahren der Zukunft. Um künftig weiterhin erfolgreich antibiotisch therapieren zu können, braucht es dringend neue Wirkstoffe. Im AMBOSS-Podcast erklärt Prof. Dr. Rolf Müller, Direktor des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland, wie die Antibiotika der Zukunft funktionieren könnten. Wir stellen die wichtigsten Kandidaten zum Nachlesen vor.

Auf einen Blick

1. Pathoblocker: “Waffen runter!”
   1. Antiliganden und der bakterielle Enterhaken
   2. Biofilmblocker und antibiotische Störsignale
2. mRNA-Antibiotika: Tödliches Spiegelbild
3. BacPROTACs: Synthetische Proteinsabotage
4. Antibiotikaresistenzen eindämmen: Eine Taktik für die Zukunft
5. Antibiotika der Zukunft im AMBOSS-Podcast

Pathoblocker: “Waffen runter!”

Einige Antibiotika wirken bakterizid, andere bakteriostatisch. Künftig könnte eine dritte Klasse hinzukommen: die Pathoblocker. Sie sollen Bakterien ihre entscheidenden Waffen nehmen. Die Erreger könnten zwar weiterleben und sich auch weiterhin vermehren, würden im Menschen aber keinen oder nur deutlich weniger Schaden anrichten. Ein zusätzlicher Vorteil: Der Selektionsdruck fiele deutlich geringer aus, wodurch voraussichtlich auch weniger Antibiotikaresistenzen entstehen würden.

Antiliganden und der bakterielle Enterhaken

Jede bakterielle Infektion beginnt damit, dass Erreger sich an Wirtszellen anheften. Für dieses mikroskopische Kapermanöver, die Adhäsion, nutzen Bakterien sogenannte Adhäsine, die auf der Zelloberfläche sitzen und wie Enterhaken fungieren. Sie könnten künftig einen wichtigen therapeutischen Ansatzpunkt darstellen: Sogenannte Antiliganden sollen die bakteriellen Enterhaken unbrauchbar machen und so einer Infektion möglichst früh entgegenwirken. 

Dass eine gestörte Adhäsion Infektionen verhindern kann, zeigten Frankfurter Forschende¹ anhand von Adhäsinen, die auf menschliches Fibronektin abzielen. In vitro störten die Wissenschaftler:innen die Adhäsin-Fibronektin-Wechselwirkung, indem sie in menschlichen Epithelzellen die Fibronektinproduktion ausschalteten. Ohne diesen Angriffspunkt konnte der untersuchte Keim (Bartonella henselae) kaum noch an den Epithelzellen anheften. Einen vergleichbaren Adhäsionsmechanismus nutzt Acinetobacter baumannii, den die WHO zu den problematischsten Keimen der Zukunft zählt.

Künftige Wirkstoffe dürften aber wohl eher auf die bakteriellen Adhäsine abzielen als auf deren Zielstrukturen im menschlichen Körper. Ein Antibiotikum muss schließlich gut verträglich sein. Die Adhäsin-Fibronektin-Wechselwirkung ist außerdem nicht der einzige mögliche Adhäsionsmechanismus: So verschieden die einzelnen humanpathogenen Erreger sind, so unterschiedlich sind ihre Adhäsine. Etwaige Antiliganden müssten daher neben der Adhäsin-Fibronektin-Wechselwirkung zahlreiche weitere Adhäsionsmechanismen adressieren, um in der Breite wirken zu können.

Biofilmblocker und antibiotische Störsignale

Pseudomonas aeruginosa, der vielleicht bekannteste Problemkeim, ist ein echter Teamplayer: Ab einer gewissen Zellzahl schüttet er wie auf Kommando Proteine, Zucker und Lipide aus und bildet so einen Biofilm. Dieser schützt ihn vor Antibiotika und Immunzellen, sodass er sich ungestört vermehren kann. Aber woher weiß der Erreger, wann genügend Zellen für einen Biofilm beisammen sind? Ganz einfach: Er spricht sich ab. Durch einen chemischen Prozess namens Quorum Sensing lotet Pseudomonas die eigene Zelldichte aus. Dafür nutzt er unter anderem das Protein PqsR (Pseudomonas Quinolone Signal Regulator). Forschende des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland² konnten dieses Protein nun erfolgreich hemmen und so die Kommunikation des Bakteriums maßgeblich stören. In Pseudomonas-infizierten Mäuse-Lungen reduzierte ein PqsR-Inhibitor die Erregerlast auf ein Viertel. Kombinierten die Forschenden den PqsR-Inhibitor in vitro mit Tobramycin, war nur etwa ein Dreißigstel der üblichen Antibiotikakonzentration notwendig, um einen Pseudomonas-Biofilm zu durchbrechen. Das lässt auch auf die Bekämpfung anderer Keime hoffen: Neben Pseudomonas nutzen auch zahlreiche weitere Bakterien das Quorum Sensing, um miteinander zu kommunizieren. 

mRNA-Antibiotika: Tödliches Spiegelbild

Gelänge es, die mRNA bakterieller Erreger unbrauchbar zu machen, wäre ihre Proteinbiosynthese möglicherweise entscheidend gestört. Im Zentrum dieses Ansatzes: spezielle Peptidnukleinsäuren (PNAs). Sie lassen sich als exakt spiegelverkehrte Version bakterieller Gene konstruieren. Aufgrund dieser sogenannten Antisense-Struktur heften sich die PNAs dann im Inneren des Bakteriums an passende bakterielle mRNA-Moleküle und unterbinden die Translation. Je nachdem, wie essenziell die anvisierte mRNA beziehungsweise das von ihr kodierte Protein für das Überleben der Bakterien ist, wirken PNAs dann entweder bakteriostatisch oder sogar bakterizid. Die Antisense-Technologie kommt übrigens bereits klinisch zum Einsatz, beispielsweise in der Therapie der spinalen Muskelatrophie und der Hepatitis C.

BacPROTACs: Synthetische Proteinsabotage

Ob eukaryotisch oder prokaryotisch: Zellen synthetisieren Proteine, setzen sie für die verschiedensten Zwecke ein und bauen sie ab, sobald sie ihre Funktion verlieren. Um zwischen noch funktionsfähigen Proteinen und nutzlosem Zellschrott zu unterscheiden, verwenden sie eine Markierung. Menschliche Zellen nutzen dafür Ubiquitin, Bakterien unter anderem einen phosphorylierten Arginin-Rest (pArg). Dabei gilt: Was markiert ist, wird geschreddert – und zwar durch Proteolyse.

Hier greift ein mögliches Antibiotikum der Zukunft an: Auf Bakterien (Bac) ausgerichtete Proteolyse-anvisierende Chimären (PROTAC, engl.: proteolysis targeting chimera) heften Markierungen wie pArg an bakterielle Zielproteine. So gaukeln sie den bakterieneigenen Abbauenzymen vor, dass ein eigentlich funktionstüchtiges Protein bereits schrottreif sei – der Proteinschredder springt an, und dem Erreger fehlt in der Folge ein wichtiger Baustein für seinen Zellstoffwechsel. BacPROTACs sabotieren also variabel und selektiv den bakteriellen Proteinumsatz. Erste Ergebnisse³ sind vielversprechend und lassen sogar auf eine Wirkung gegen Mykobakterien hoffen.

Antibiotikaresistenzen eindämmen: Eine Taktik für die Zukunft

Neue Antibiotika sind ein strategisches Element, um auch künftig im Kampf gegen humanpathogene Keime zu bestehen. Gleichzeitig gilt es, neue Antibiotikaresistenzen zu verhindern. Dazu müssen sich zum einen weltweit die hygienischen Standards verbessern, zum anderen sollten Behandelnde die aktuell verfügbaren Wirkstoffe rational und verantwortungsvoll einsetzen. Dabei können gezielte Schulungen, beispielsweise im Rahmen von Antibiotic-Stewardship-Programmen, helfen. 

Zudem lohnt sich ein Blick über den Tellerrand: Nur ein Teil der weltweit produzierten Antibiotika entfällt auf die Humanmedizin. Vor allem in der Tiermast kommen massenhaft Antibiotika zur Krankheitsprophylaxe oder als Wachstumsförderer zum Einsatz. Würden die Haltungsbedingungen verbessert und Landwirtschaft, Veterinär- sowie Humanmedizin enger zusammen arbeiten, ließen sich Antibiotikaresistenzen gezielt bekämpfen und die Gesundheit von Mensch und Tier langfristig sicherstellen.

Antibiotika der Zukunft im AMBOSS-Podcast

Zwar existieren vielversprechende Antibiotikakandidaten, doch damit diese eines Tages den Weg in die klinische Anwendung finden, braucht es viele Milliarden für weitere Forschung. Gleichzeitig ziehen sich immer mehr Pharmaunternehmen aus der wenig lukrativen Antibiotikaentwicklung zurück. Wie sich dieses Dilemma lösen ließe, erklärt Prof. Dr. Rolf Müller im AMBOSS-Podcast.

Kostenfrei hören auf:

Quellen

1. Vaca DJ, Thibau A, Leisegang MS, et al. Interaction of Bartonella henselae with Fibronectin Represents the Molecular Basis for Adhesion to Host Cells. Microbiol Spectr. 2022;10(3):e0059822. doi:10.1128/spectrum.00598-22

2. Schütz C, Ho DK, Hamed MM, et al. A New PqsR Inverse Agonist Potentiates Tobramycin Efficacy to Eradicate Pseudomonas aeruginosa Biofilms. Adv Sci (Weinh). 2021;8(12):e2004369. doi:10.1002/advs.202004369

3. Morreale FE, Kleine S, Leodolter J, et al. BacPROTACs mediate targeted protein degradation in bacteria. Cell. 2022;185(13):2338-2353.e18. doi:10.1016/j.cell.2022.05.009

4. Popella L, Jung J, Do PT, Hayward RJ, Barquist L, Vogel J. Comprehensive analysis of PNA-based antisense antibiotics targeting various essential genes in uropathogenic Escherichia coli [published online ahead of print, 2022 Jun 10]. Nucleic Acids Res. 2022;50(11):6435-6452. doi:10.1093/nar/gkac362

5. Srinivasan R, Santhakumari S, Poonguzhali P, Geetha M, Dyavaiah M, Xiangmin L. Bacterial Biofilm Inhibition: A Focused Review on Recent Therapeutic Strategies for Combating the Biofilm Mediated Infections. Front Microbiol. 2021;12:676458. Published 2021 May 12. doi:10.3389/fmicb.2021.676458

6. McEwen SA, Collignon PJ. Antimicrobial Resistance: a One Health Perspective. Microbiol Spectr. 2018;6(2):10.1128/microbiolspec.ARBA-0009-2017. doi:10.1128/microbiolspec.ARBA-0009-2017